1 Einleitung und Problemstellung

1.1 Cyclin-abhängige Kinasen

Aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei der Regulation des Zellzyklus sind die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) als mögliche Ziele bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer gestörten Zellproliferation einhergehen, von Interesse. In der vorliegenden Arbeit wird zunächst ein Überblick über Funktionen und Aufgaben der bisher entdeckten CDK gegeben. Weiterhin werden Regulationsmechanismen im Zusammenhang mit CDK beschrieben, wobei auch auf pathologische Vorgänge eingegangen wird, an denen CDK beteiligt sind.

1.2 Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen

Abbildung Flavopiridol

Potentielle Anwendungsgebiete für CDK-Inhibitoren findet man vor allem im Bereich der Tumorerkrankungen, aber auch bei der Alzheimer-, Parkinson- und cardiovaskulären Erkrankungen. Zahlreiche CDK-inhibitorische Verbindungen wurden bisher synthetisiert und im Hinblick auf verschiedene Anwendungsmöglichkeiten untersucht. Am weitesten ist die pharmazeutische Entwicklung des CDK-Inhibitors Flavopiridol (1) fortgeschritten, welcher sich in der 2. Phase der klinischen Prüfung für eine Monotherapie von Tumorerkrankungen befindet. In der vorliegenden Arbeit wird eine Übersicht über die derzeit literaturbekannten CDK-Inhibitoren gegeben.

1.3 Paullone und Paullonderivate

Abbildung Kenpaullon, Alsterpaullon

Paullone sind 7,12-Dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6-one, die zuerst von C. Kunick synthetisiert wurden.5 Die Leitstruktur Kenpaullon (2) zeigte in entsprechenden Untersuchungen eine Aktivität an CDK1, CDK5 und GSK-3β und außerdem antiproliferative Eigenschaften im in vitro Tumorzelllinien-Screening des NCI (National Cancer Institute, Bethesda, USA).6,7
Zur Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen wurden von C. Schultz systematische Strukturabwandlungen durchgeführt, welche zu Alsterpaullon (3) führten, dem Paullon mit der bisher höchsten Aktivität bei CDK1, CDK5 und GSK-3β und einer ausgeprägten antiproliferativen Wirkung.7-9
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten weitere Veränderungen an Paullonen durchgeführt werden, wodurch die Wirkung an CDK, GSK-3β und Tumorzelllinien gesteigert und ein Beitrag zur weiteren Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen geleistet werden sollte. Außerdem sollten Paullone mit besseren Löslichkeitseigenschaften gefunden werden. Dabei wurden zuerst verschiedene Abwandlungen am heterozyklischen Grundgerüst der Paullone durchgeführt. Durch Molecular Modelling-Untersuchungen sollte eine Begründung für die unterschiedlichen inhibitorischen Aktivitäten der daraus erwachsenen Kenpaullonanaloga bei CDK1 gefunden werden.
Ein anderer Teil befasst sich mit der Weiterentwicklung von Paullonen, die von C. Schultz synthetisiert wurden. Hierbei sollten vor allem Substituenten und die Lactamgruppierung auf Basis der von C. Schultz gewonnenen Erkenntnisse modifiziert werden.

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Auf dieser Website finden Sie Informationen zu meiner Dissertation: „Paullonderivate mit veränderter heterozyklischer Grundstruktur als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen“.

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