2 Cyclin-abhängige Kinasen

2.1 Der Zellzyklus

Die Vermehrung von eukaryontischen Zellen läuft nach einem Muster ab, welches wegen seiner rhythmischen Wiederholbarkeit als Zellzyklus bezeichnet wird. Einteilen läßt sich dieser neben einer Ruhephase G0 in vier unterschiedliche Aktivitätsphasen, die G1-, S-, G2- und M-Phase. (Siehe Bild 2-1.)

Bild 2-1
Bild 2-1: Ein typischer Zellzyklus einer eukaryontischen Zelle mit Ruhephase G0, den Zwischenphasen G1 und G2, der Synthese-Phase (S) und der Mitose-Phase (M). Die Größe der Felder im größeren Kreis gibt einen groben Hinweis auf das Verhältnis der Phasen in Bezug auf ihre Dauer.10

Nach einer erfolgreichen Teilung einer Zelle beginnt der Zellzyklus der entstandenen Tochterzellen mit der G1-Phase, aus welcher die jeweilige Zelle in einen Ruhezustand übergehen kann, die G0-Phase. Die G0-Phase mündet nach erneuter Aktivierung der Zelle wieder in die G1-Phase, aus der die Zelle dann in die S-Phase übergeht. In der S-Phase werden nötige Vorbereitungen für eine Teilung in zwei Tochterzellen getroffen, wie die Replikation der Erbsubstanz DNS (Desoxyribonucleinsäure). In der folgenden G2-Phase liegt die genetische Information deshalb in doppelter Ausführung vor. Erst nach dieser zweiten Zwischenphase beginnt die eigentliche Teilung der Zelle in der M-Phase. Ist die M-Phase abgeschlossen, liegen zwei Tochterzellen mit jeweils einfacher genetischer Information vor, die den Zellzyklus wieder mit der G1-Phase beginnen können.

Der korrekte Ablauf dieses Zellzyklus ist für einen Organismus lebenswichtig. Eine Zelle verfügt deshalb über ein komplexes Gebilde aus Kontrollmechanismen, die sicherstellen sollen, dass keine den Organismus schädigenden Vorgänge ablaufen können. Erst ein kleiner Teil dieses komplizierten Regelwerkes ist bisher wissenschaftlich untersucht und verstanden worden. Es ist aber schon jetzt sicher, dass die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus spielen.

CDK sind Proteine mit einer Proteinkinaseaktivität, für die eine Assoziation mit einem weiteren Protein, einem Cyclin, essentiell für die Ausbildung einer katalytischen Aktivität ist. Die Phosphorylierung durch CDK mit Adenosintriphosphat (ATP) als Phosphatdonor findet an Serin- und Threoninresten statt und wird durch Prolinreste dirigiert.11,12
Der katalytische Kern besteht bei den CDK aus ca. 300 Aminosäuren, die bei den verschiedenen Mitgliedern der CDK-Familie eine hohe Homologie aufweisen. Ein besonderes Merkmal ist hierbei eine konservierte Sequenz, die als PSTAIRE-Region bezeichnet wird und für die Bindung der entsprechenden Cycline sowie für die Spezifität dieser Bindung mitverantwortlich ist.13,14
Cycline sind Proteine mit zyklischen Konzentrationsschwankungen im Zellzyklus. Es handelt sich um Proteine von 35-90 kDa mit einer Homologie in einem Bereich, der ca. 100 Aminosäuren beinhaltet und als Cyclin-Box bezeichnet wird. Die Cyclin-Box ist der Sequenzabschnitt, der für die Bindung an eine CDK verantwortlich ist.13,15 Die einzelnen Cycline haben eine unterschiedliche Präferenz für bestimmte CDK. Ihre Aufgabe ist es, die jeweils dazugehörige CDK durch Assoziation zu aktivieren.
Eine geordnete Progression durch den Zellzyklus wird durch sequentielle Aktivierung von CDK/Cyclin-Komplexen gesteuert. Dabei kann man ein Anfluten und Abnehmen der Cyclin-Konzentrationen in der Zelle je nach Phase der Zellteilung beobachten, während die Konzentration der meisten CDK relativ konstant bleibt.13