2.2 Bisher bekannte CDK und Cycline

Zur Zeit werden in der Literatur 9 Cyclin-abhängige Kinasen und 16 Cycline beschrieben.16 Die möglichen Kombinationen der CDK mit Cyclinen sind in Tabelle 2 1 aufgelistet.17
Cyclin D1 ist in allen Zellen sehr wichtig, während die Cycline D2 und D3 nur in einigen Zelltypen vorkommen.13 Cyclin-abhängige Kinasen, die mit Cyclin F, G, I oder K assoziiert sind, wurden bisher nicht beschrieben, ebenso wie das zu CDK3 gehörige Cyclin.7,17,18 In Testsystemen wurde CDK3 im Komplex mit Cyclin E verwendet.19

Tabelle 2 1: CDK und ihre jeweils aktivierenden Cycline oder Proteine
Cyclin-abhängige Kinase Cyclin (oder Protein)
CDK1 A, B
CDK2 A, E
CDK3 unbekannt
CDK4 D (1-3)
CDK5 D, p35 bzw. p25
CDK6 D
CDK7 H
CDK8 C
CDK9 T
unbekannt F, G, I, K

In unterschiedlichen Bereichen des menschlichen Organismus üben diese Enzyme sehr verschiedene, zum Teil wenig erforschte Funktionen aus.
Eine grobe Einteilung nach Funktionen ergibt drei Gruppen von CDK:17,18,20

Da auf den Ablauf des Zellzyklus und die Funktionen der beteiligten CDK später ausführlich eingegangen wird, sollen hier kurz die anderen Bereiche, in denen CDK eine Rolle spielen, erläutert werden.

2.2.1 CDK mit neuronalen Funktionen

Die Aktivität von CDK5 ist im Gehirn am höchsten. Hier ist sie wichtig für das Wachstum von Neuriten und die neuronale Entwicklung.15,17,20
Untypischerweise bildet CDK5 in der Regel keinen Komplex mit einem Cyclin, sondern mit dem Protein p35 oder mit p25, welches durch proteolytische Spaltung aus p35 entsteht.7,21 Eine Verwandtschaft zwischen p35 bzw. p25 und den Cyclinen besteht nicht, d.h. es findet sich hier nicht das typische Aminosäuremuster der Cyclin-Sequenz. Die Affinität zu einer CDK kann allerdings mit einer Cyclin-ähnlichen Faltung des Proteins begründet werden.17,22
Ein Substrat von CDK5 ist DARPP-32 (Dopamine and cyclic AMP-regulated Phosphoprotein, relative molecular mass 32 00021), ein Striatum-Protein, welches je nach Phosphorylierungsgrad und Phosphorylierungsposition an bestimmten Aminosäuren unterschiedliche Wirkungen entfalten kann. Wird es von CDK5 (an Thr75) phosphoryliert, so hemmt es die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA).11
Phosphorylierung von PAK1 (p21-Cdc42/Rac-activated Kinase23), einer neuronalen Serin/Threonin-Kinase, durch CDK5/p35 führt zu deren Hemmung.19

2.2.2 CDK mit direkter Wirkung auf die Transkription

CDK7/Cyclin H wird eine duale Rolle zugeschrieben. Zum einen ist diese CDK an der Transkription beteiligt, zum anderen führt sie eine aktivierende Phosphorylierung an einer am Zellzyklus beteiligten CDK aus. (Siehe Kapitel 2.3.2.)
Bei der Regulation der Transkription ist CDK7/Cyclin H im Zusammenspiel mit einer dritten Untereinheit, MAT1 (Ménage A Trois24), Teil eines größeren Komplexes TFIIH (Transcription Initiation Factor IIH). Dieser phosphoryliert eine Untereinheit der RNS-Polymerase II, welche wiederum im Elongationsablauf benötigt wird.
CDK8/Cyclin C ist ebenfalls im Bereich der RNS-Polymerase II gefunden worden und ist hier verantwortlich für die Phosphorylierung an einer anderen Stelle derselben RNS-Polymerase-Untereinheit, die auch von CDK7/Cyclin H/MAT1 verändert wird.17
Schließlich ist eine Phosphorylierung dieser Untereinheit der RNS-Polymerase auch durch den CDK9/Cyclin T-Komplex möglich,17 welcher in diesem Zusammenhang auch als P-TEFB (Positive Transcription Elongation Factor B) bezeichnet wird.25

2.2.3 Bisher nicht zugeordnete Cycline

Von den Cyclinen, die bisher keiner CDK zugeordnet werden konnten, findet man zwei im Zellzyklus: Das Gen von Cyclin G wird bei DNS-Schädigung von p53 aktiviert, wobei die Funktion von Cyclin G noch nicht geklärt ist.13,15 Die Konzentration von Cyclin F hängt im Zellzyklus von Cyclin A ab und könnte deshalb an G2- oder M-Phase-Funktionen beteiligt sein.15