Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung und Problemstellung
1.1 Cyclin-abhängige Kinasen
1.2 Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
1.3 Paullone und Paullonderivate
2 Cyclin-abhängige Kinasen
2.1 Der Zellzyklus
2.2 Bisher bekannte CDK und Cycline
2.2.1 CDK mit neuronalen Funktionen
2.2.2 CDK mit direkter Wirkung auf die Transkription
2.2.3 Bisher nicht zugeordnete Cycline
2.3 Aufbau, Aktivierung und Inaktivierung der CDK
2.3.1 Aufbau einer CDK
2.3.2 Positive regulatorische Mechanismen, Aktivierung
2.3.3 Negative regulatorische Mechanismen, Inaktivierung
2.4 Substrate der CDK im Zellzyklus
2.5 Regulation des Zellzyklus durch CDK
2.5.1 CDK und Cycline im Zellzyklus, ein kurzer Überblick
2.5.2 Zusammenhang zwischen Kontrollpunkten und CDK-Funktion
2.6 Fehler im CDK-System und ihre pathogenetische Relevanz
2.6.1 Störungen bei Cyclin-abhängigen Kinasen, Cyclinen, ihren Modulatoren und Substraten
2.6.2 Zusammenhang möglicher Defekte mit dem Ablauf des Zellzyklus
2.7 Angriffspunkte für die Wiederherstellung eines funktionierenden CDK-Systems
2.8 Mögliche Anwendungsgebiete für CDK-Inhibitoren
3 Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
3.1 Anwendung von natürlichen und synthetischen CDK-Inhibitoren und CDK Modulatoren auf Proteinbasis
3.2 Synthetische CDK-Inhibitoren mit geringem Molekulargewicht
3.2.1 Inhibitoren mit Puringrundgerüst
3.2.2 CDK-Inhibitoren ohne Puringrundgerüst
4 Modifikationen am heterozyklischen Grundgerüst der Paullone
4.1 In Position 8 substituierte 6,11-Dihydro-thieno[3‘,2‘:2,3]-azepino[4,5-b]indol-5(4H)-one
4.1.1 8-Phenylhydrazono-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-5-one
4.1.2 Darstellung der 6,11-Dihydro-thieno[3‘,2‘:2,3]azepino[4,5-b]indol-5(4H)-one
4.1.3 Synthese von 5-Oxo-4,5,6,11-tetrahydro-thieno[3’,2’:2,3]azepino[4,5-b]indol-8-carbonitril
4.1.4 Darstellung von 6-(3-Amino-2-thienyl)-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-onen
4.2 7,12-Dihydro-pyrido[2‘,3‘:2,3]azepino[4,5-b]indol-6(5H)-one
4.2.1 Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-5,8-dions
4.2.2 5-Phenylhydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-b]azepin-8-one
4.2.3 7,12-Dihydro-pyrido[2’,3’:2,3]azepino[4,5-b]indol-6(5H)-one und 6-(2-Amino-3-pyridyl)-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one
4.3 7,12-Dihydro-pyrido[3‘,2‘:2,3]azepino[4,5-b]indol-6(5H)-one
4.3.1 Synthese des 3-Aminopyridin-2-carbonsäureethylesters
4.3.2 Synthese von 5H-pyrido[3,2-b]azepin-6,9(7H,8H)-dion
4.3.3 Synthese von 7,12-Dihydro-pyrido[3‘,2‘:2,3]azepino[4,5-b]indol-6(5H)-onen
4.4 Synthese des 3-[(4-Methoxy-1,4-dioxobutyl)amino]pyrazin-2-carbonsäure-methylesters
5 Modifikationen an der Lactamgruppierung und der Substitution der Paullone
5.1 Thiolactam und Thiolactimether von Alsterpaullon
5.2 Nitrierung von 7,12-Dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
5.2.1 Synthese von 10-Nitro-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
5.2.2 Strukturaufklärung von 10-Nitro-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
5.3 Versuche zu Mannich-Reaktionen mit 2-(3-Oxo-1-butenyl)-9-trifluormethyl-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
5.4 Reduktion von 2-(3-Oxo-1-butenyl)-9-trifluormethyl-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
5.4.1 1H1H-COSY- und 13C-NMR-Spektrum von 2-(3-Hydroxybutyl)-9-trifluormethyl-7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-on
6 Biologische Aktivität der Paullonanaloga
6.1 CDK- und GSK-3β-inhibitorische Aktivität
6.2 In vitro Antitumoraktivität
7 Molecular Modelling
8 Zusammenfassung
9 Summary
10 Experimenteller Teil
10.1 Allgemeines
10.2 Synthesen/Analytische Daten
10.3 Pharmakologische Testung
10.3.1 CDK-Testsysteme
10.3.2 GSK-3β-Testsystem
10.3.3 In vitro Tumorzelllinien-Screening des NCI (NCI Human Tumor Cell Line Anti-Cancer Drug Screen)
11 Literaturverzeichnis
12 Gefahrstoffe